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21 septembre 2013 6 21 /09 /septembre /2013 18:37

 DIABETE: 4.000 ans d’études pour découvrir l’insuline dans religion ilot-de-langerhans

Photo structures du pancréas

Le diabète est connu dans la haute Antiquité, puisque le papyrus d’Ebers (environ 1460 av. J.-C. ) mentionne les symptômes du diabète, en insistant sur la polyurie (uriner sans cesse). Les analyses sur la momie de la reine- pharaon Hatshepsout ont montré qu’elle était probablement atteinte de diabète. En Inde, les médecins Susruta et Charaka remarquent que les mouches et les fourmis sont attirées par l’urine de personnes atteintes d’un mal mystérieux, cause d’une soif intense (polydipsie). Le « madu mehe » (urine de miel) touche surtout les riches, en raison de leur consommation accrue de sucre. En Chine, des livres de médecine vieux de 4000 ans parlent de cette maladie.

On doit le mot « diabète » à Apollonius de Memphis, qui le forge en 250 av. J.-C. à partir des mots « dia » (à travers) et « betos » (fuite). En latin, diabetes signifie « siphon », étant donné que les malades ingèrent une grande quantité d’eau qu’ils éliminent presque aussitôt. Apollonius de Memphis interprète la maladie comme une production de fluide plus importante que ce que le malade peut absorber.

Au premier siècle de notre ère, Arétée de Cappadoce suppose la liquéfaction des chairs dans l’urine. En effet, les diabétiques deviennent rapidement squelettiques ; c’est un des symptômes de la maladie… Il note qu’après l’amaigrissement la mort survient vite, et que les reins et la vessie ne cessent d’émettre de l’urine. L’émission est profuse et n’a de limite que la mort !

Le célèbre médecin Claude Galien, exerçant à Pergame, décrit le diabète comme une maladie rénale vers 164. Maïmonide s’impose comme le premier épidémiologiste du diabète. Ses conclusions sont en effet remarquables : « On voit peu de diabète en Europe, continent froid, alors qu’il est fréquent en Afrique, continent chaud. » Il note la grande proportion de diabétiques en Égypte, mais s’abuse néanmoins en supposant une origine climatique au diabète. Pendant des siècles, médecins et goûteurs d’eau, gouttent l’urine des patients diabétiques: le diagnostic repose sur le goût sucré de cette urine. Le diabète est alors nommé diabetes mellitus (diabète au goût de miel), terminologie toujours d’actualité (diabète sucré).

Au seizième siècle, le médecin Paracelse fait l’hypothèse de la corruption des humeurs (dans le cadre de la théorie des humeurs en vogue depuis Hippocrate). Pour lui, le diabète est une « combinaison inadaptée de soufre et de sel dans le sang ». Il voit une origine rénale au diabète (défaillance des reins), ce qui provoquerait une excrétion urinaire excessive. En chauffant l’urine des diabétiques, il obtient une poudre blanche (du sel) : et pour cause, la maladie agit comme un diurétique, en augmentant l’excrétion du chlorure de sodium, par l’urine. Il est également le premier à proposer le jeûne le plus complet aux diabétiques. Thomas Willis (1621-1675) remarque que le diabète n’est pas une maladie rénale. Pour lui, c’est une maladie du sang, dont la partie aqueuse s’échappe dans l’urine. Il différencie surtout les diabètes : d’un côté le diabète sucré, de l’autre le diabète insipide.

Dans le même temps, le Bavarois Johann Georg Wirsung (1600-1643) étudie le pancréas. Il identifie le canal qui part du pancréas pour arriver dans l’intestin, et qui portera son nom par la suite… Le médecin suisse Johann Conrad Brunner (1653-1727), est le premier à mentionner l’origine pancréatique du diabète. Après pancréatectomie de chiens, il observe en 1683 que les animaux ont une soif extrême et urinent fréquemment. Polyurie et polydipsie sont donc induites par l’ablation du pancréas.

En 1776, Matthew Dobson obtient par évaporation de l’urine d’un diabétique une substance ressemblant au sucre roux (aspect et goût), mais les moyens de l’époque ne lui permettent pas de la caractériser précisément. Il est aussi le premier à donner une définition proche des diabètes de type I et II actuels, puisqu’il différencie le diabète : diabète chronique et diabète aigu, mortel. Thomas Cawley, en 1788, publie dans le London Medical Journal une observation fort intéressante tirée d’une autopsie de diabétique : il note des lésions pancréatiques. Frank Johann Peter (1745-1821), médecin allemand considéré comme un pionnier de la santé publique et de l’hygiène, a l’idée simple d’ajouter de la levure à l’urine des diabétiques pour détecter la présence de sucre: le dégagement gazeux produit par la fermentation signe la présence de sucre. Il établit, en outre, une classification des diabètes.

Le médecin écossais John Rollo (1750-1809), dans son livre An account of two cases of the Diabetes Mellitus paru en 1797, remarque l’odeur de pomme pourrie (plutôt type pomme verte en fait) de l’haleine des diabétiques. Pour lui, la maladie est d’origine stomacale : sécrétion exagérée de sucs gastriques. Aussi, il met en évidence le lien entre obésité et diabète, ainsi que la bienfaisance des régimes (ceux-ci réduisent la quantité d’urine). Il prescrit un régime à un patient obèse, le capitaine Meredith.

Dupuytren et Thénard sont les premiers chimistes à supposer l’existence d’un quatrième sucre (le glucose !), présent uniquement dans l’urine des diabétiques. A l’époque, on ne connait que le sucre de fruit (fructose), le sucre de champignon (mannitol), ainsi que le « vrai » sucre (saccharose).

C’est Michel Eugène Chevreul qui, en 1815, identifie le glucose. Son article, Note sur le sucre de diabétique, paraît dans les Annales de Chimie. Peu de temps après la découverte de Chevreul, Jean-Baptiste Biot établit avec le chimiste Jean-François Persoz les lois de rotation du plan de polarisation de la lumière. En utilisant le pouvoir rotatoire du sucre, la voie est ouverte à la détermination de la concentration en sucre de l’urine des diabétique. En effet, l’angle de déviation de la lumière polarisée est proportionnel à la concentration d’une substance optiquement active. C’est ainsi qu’on va pouvoir mesurer (approximativement) la teneur en sucre de l’urine des malades. Le glucose est alors appelé dextrose, car il dévie à 52,7° la lumière polarisée vers la droite (dextrogyre).

A l’Hôtel- Dieu, Bouchardat mesure chaque jour la glycosurie des patients et concilie les résultats dans un carnet pour chaque patient : « cet essai de tous les jours est, pour la glycosurie, comme la boussole qui guide le navigateur sur des terres inconnues », écrit-il. Une glycosurie élevée est en effet signe de la gravité d’un diabète. En 1839, le pharmacien publie un mémoire sur la nature et le traitement du diabète sucré. Il constate plus tard, en 1850, un affaiblissement de l’acuité visuelle chez les diabétiques (le diabète est aujourd’hui la première cause de cécité dans le monde).

Sa liste de symptômes du diabète est très complète :

- soif
- faim
- amaigrissement
- asthénie
- rétinopathie
- neuropathie
- gastroparésie
- troubles cardiaques
- troubles respiratoires (dyspnée, polypnée)
- altérations cutanées
- infections fréquentes
- problèmes bucco-dentaires
- troubles de la libido
-
diminution de la fécondité

Une de ses remarques épidémiologiques provient de l’Histoire : lors du siège de Paris, dans le cadre de la Commune de 1870, Bouchardat remarque une amélioration des symptômes: la privation de nourriture est un facteur bénéfique pour les diabétiques. Il remarque qu’un mode de vie sain (ne pas manger trop sucré et pratiquer une activité physique régulière) permet de contenir un diabète, au point d’avoir une vie presque normale. Pour Bouchardat, le diabète est une maladie insidieuse qu’il faut dépister le plus tôt possible. Il préconise un régime draconien : « vous ne guérirez qu’à condition de ne vous croire jamais guéri ».

Avec le Docteur Claude- Marie Stanislas Sandras, Bouchardat, qui a remarqué que le pain est l’ennemi numéro 1 des diabétiques, s’interroge sur la transformation de l’amidon ingéré en glucose. On commence alors, dans les années 1850, à incriminer une diastase pancréatique, vieux terme signifiant enzyme. « Dans le cas le plus simple, on peut admettre une exagération du ferment spécial sécrété par le pancréas », telle est une phrase prononcée à l’Académie des Sciences le 20 janvier 1845. Claude Bernard, (1813-1878) médecin, physiologiste, membre de l’Académie Française et sénateur, est le fondateur de la médecine expérimentale, ainsi que le théoricien de l’homéostasie (maintien du milieu intérieur).

En cela, il s’est beaucoup intéressé à la régulation hormonale. Pour les biologistes de l’époque, les animaux – dont l’Homme – détruisent le sucre (du moins l’utilisent), mais ne peuvent pas en produire : c’est l’apanage des végétaux. Claude Bernard recherche l’origine de cette destruction : poumons, foie ?

Des années durant, Claude Bernard dose le sucre dans le sang prélevé à différentes parties de l’organisme, sur des animaux vivants ou fraîchement sacrifiés, certains nourris avec des glucides, d’autre à jeun ou nourris exclusivement de viande. En 1848, il écrit une phrase tonitruante : « C’est à n’y rien comprendre ! » En effet, ses résultats expérimentaux ne sont pas conciliables avec l’idée d’une destruction du sucre par l’animal. Claude Bernard effectue en effets différents prélèvement, en amont et en aval du foi (c’est-à-dire dans la veine porte et dans la veine hépatique), et remarque que la concentration en glucose est supérieure en aval du foie, preuve que le foie synthétise du glucose (fonction aujourd’hui appelée glycogénolyse).

« C’est ce que nous pensons déjà connaître qui nous empêche souvent d’apprendre », note Claude Bernard. Le glycogène, forme de stockage du sucre chez les animaux (équivalent de l’amidon végétal) est un polymère de glucose. Il en conclut mot pour mot que « du sucre se forme dans le foie », et continue ses expériences. Selon que l’animal est suffisamment nourri ou non, Claude Bernard remarque que le foie synthétise plus ou moins de glucose. Il y a donc une régulation de la glycémie faisant intervenir le foie. De ses études sur l’animal, puis chez l’Homme, Claude Bernard tire une conclusion remarquable: chez un sujet sain, la glycémie est indépendante de l’alimentation. Elle avoisine en effet le gramme par litre…

En 1869, à Berlin, se produit une révolution dans la diabétologie, qui passera pourtant inaperçue : Paul Langerhans, alors étudiant en médecine, publie ses travaux sur la structure microscopique du pancréas. Il y note deux systèmes imbriqués : un conglomérat cellulaire produit les sucs pancréatiques ; l’autre partie ressemble à un archipel : quelle est sa fonction ? Un jour, ces structures insulaires prendront le nom d’îlots de Langerhans.

 DIABETE: 4.000 ans d’études pour découvrir l’insuline dans religion ilot-de-langerhans

Îlot de Langerhans (masse claire) baignant dans une mer d’acini séreux (masse violet foncé, sécrétant les sucs pancréatiques). Cet exploit – distinguer les structures du pancréas – n’a été rendu possible que grâce aux colorants chimiques qui venaient d’être mis au point. Mais à quoi peuvent bien servir les îlots de Langerhans ? Nul ne le sait alors !

Etienne Lancereaux (1829-1910) défend l’origine pancréatique du diabète, en introduisant le terme de « diabète pancréatique ». Il publie en 1888 diverses preuves de l’implication du pancréas dans le diabète. Un an plus tard, le Docteur Oskar Minkowski (frère du mathématicien et physicien Hermann Minkowski et père de l’astronome Rudolph Minkowski), ainsi que le physicien Joseph Von Mering, travaillant tous deux à l’Université de Strasbourg confirment l’hypothèse de Lancereaux. En 1890, Lindsay Opie (1873-1971) pense que le diabète est dû à la destruction des îlots de Langerhans. Marcel Eugène Gley (1857-1930) est alors un pionnier en son genre : dès 1891, il prépare des extraits de pancréas destinés à soigner le diabète, mais abandonne ses recherches prématurément pour se consacrer au professorat au Collège de France. A l’aube du vingtième siècle, on ne dispose toutefois d’aucun traitement contre le diabète, si ce n’est la prévention !

La révolution du vingtième siècle : l’insuline

Le pathologiste Carl Von Noorden (1858-1944) découvre, ou plutôt formalise la diététique dans le traitement du diabète. Il recommande en particulier de consommer de l’avoine, et peu de pommes de terre. La cétose, diète faible en glucides, est recommandable aux diabétiques ; toutefois elle doit être modérée, au risque de conduire à l’acidocétose (production néfaste de corps cétoniques par l’organisme), d’autant que nous savons aujourd’hui que le déficit en insuline conduit, par l’intermédiaire du glucagon, à la cétogenèse (voie alternative de consommation de: l’acétyle -coenzyme A.

Au début du vingtième siècle, les seuls traitements contre le diabète, sont ce qu’on appellerait aujourd’hui des médicaments homéopathiques, c’est-à-dire des boissons à base de plantes dont l’efficacité n’est pas démontrée. Pour autant, le quinquina augmente les forces, les opiacés coupent l’appétit et les solanées diminuent la glycosurie. Bien entendu, aucun de ces traitements n’est réellement curatif, mais ils soulagent légèrement les symptômes du diabète. En 1906, le pathologiste Bernhard Naunyn (1839-1925) introduit la notion d’acidocétose diabétique (cétogenèse consécutive aux carences en insuline). La respiration difficile des patients en acidocétose a déjà été décrite par Adolf Kussmaüll en 1874.

Le Docteur Frederick Madison Allen est sans doute l’un des plus grands diabétologistes du vingtième siècle. En 1919, il publie Total Dietary Regulation in the Treatment of Diabetes. Pour lui, l’opothérapie (injection d’hormones, ou extraits animaux) est nécessaire, d’autant qu’en 1853 Alexander Wood a mis au point la seringue,telle qu’on la connaît aujourd’hui. Allen soutient que ce n’est pas la production de sucre endogène qui pose problème dans le diabète, ni même l’absorption intestinale. Il devient directeur de l’unité de diabétologie du Rockefeller Institute en 1920.

Le Docteur Elliott P. Joslin (1869-1962) est cependant le premier diabétologue reconnu, au sens où il est médecin spécialiste du diabète. Il est le fondateur du Joslin’s Diabete Center de Boston, qui existe toujours. Mais surtout, Joslin milite pour l’éducation thérapeutique des patients : pour vivre avec leur diabète, les patients doivent être informés du régime adéquat. En plus d’écrire un manuel d’éducation à visée du malade diabétique, Joslin développe surtout les sois infirmiers (la wandering nurse). Jusque dans les années 1920, cependant, le diabète reste une maladie dévastatrice… Retour en arrière en 1906 : Georg Ludwig Zuelzer met au point l’Acomatrol, extrait de pancréas plus ou moins purifié. Il en injecte à un diabétique mourant qui, après une amélioration transitoire, meurt. Il dépose un brevet aux USA, mais en Allemagne ses résultats sont modestes et les autorités ferment sont laboratoire. 

En août 1921, le professeur de médecine roumain Nicolae Paulesco montre que chez un chien pancréatectomisé, l’injection intraveineuse d’un extrait pancréatique (appelé Pancréine, et alors purifié avec de la soude et de l’acide chlorhydrique) provoque une diminution notable de l’hyperglycémie, pouvant aller jusqu’à l’hypoglycémie. Il décrit la durée d’action brève du traitement, et en raison de l’irritation locale lors de l’injection, est contraint d’abandonner l’idée d’un essai chez l’Homme. La révolution aura lieu au laboratoire de John J. R. Macleod : parti en vacances, il laisse les clefs de son laboratoire à l’un de ses plus brillants étudiants, Charles Best, ainsi qu’à Frederick G. Banting.

La clé du problème 

En octobre 1920, Banting lit un article de Moses Barron (1911-1978) de l’Université du Minnesota décrivant une pancréatite (infection du pancréas) ayant détruit les acinus séreux, mais laissant intacts les îlots de Langerhans, situation identique à la ligature des canaux pancréatiques. Dès lors, Banting prépare un extrait de pancréas sans interaction avec les sucs pancréatiques : la trypsine qu’ils contiennent digèrent une éventuelle substance active des îlots de Langerhans. De plus, la trypsine active par clivage une proenzyme : le chymotrypsinogène, devenant alors la chymotrypsine, une protéase. 

banting-et-best

Banting (à droite) et Best (à gauche) posent avec Marjorie, chienne qui survira 70 jours sans pancréas ! 

L’été 1921, Banting et Best connaissent leur premier succès : l’injection d’extraits d’îlots de Langerhans, et non plus de pancréas entièrement, augmente la durée de vie de chiens pancréatectomisés.

Le 30 décembre 1921, Banting présente une conférence à l’Université de Yale, intitulée The beneficial influences of certain pancreatic extracts on pancreatic diabetes. Remarquez bien le « certains » extraits ! Intervient alors le biochimiste James B. Collip. Il évalue la puissance des préparations par l’abaissement de la glycémie du lapin non diabétique.

En janvier 1922, il remarque que l’extrait pancréatique purifié contient un agent antidiabétique. Cet agent est non toxique et permet à un chien diabétique d’abaisser considérablement sa glycémie. L’agent en question est nommé isletin, car islet signifie îlot (de Langerhans !) en anglais. Collip note toutefois la puissance extraordinaire de cet agent, pouvant s’avérer dangereuse : chez le lapin, l’injection d’extraits pancréatiques peut provoquer une hypoglycémie s’assortissant de convulsions !  C’est en avril 1922 que l’insuline acquiert son nom actuel. Entre temps, des dizaines d’essais cliniques ont été effectués, presque tous avec succès. Si l’injection d’insuline provoque des hypoglycémies mortelles, elle n’en reste pas moins, au printemps 1922, un traitement-miracle.

Dans le même temps, Banting et Best procèdent à la première injection chez l’être humain : le 11 janvier 1922, injection de 7,5 mL d’une « épaisse boue brune » à Leonard Thomson, diabétique de 14 ans mal en point. Des abcès se forment ; le lendemain la glycémie baisse modérément. Son état se dégrade alors, et étant donné que les doses sont mal connues, ainsi que l’écart entre deux injections, Banting et Best sont contraints d’arrêter net l’essai. Macleod et Collip sont furieux de cet essai qu’ils jugent trop précoce. Une deuxième injection a lieu le 23 janvier : Collip a amélioré la préparation destinée au jeune Leonard. Cette fois, c’est un succès ! La glycémie baisse de 5,2 à 1,2 g/L. Les deux jours suivant, les chercheurs ne procèdent à aucun essai et la glycémie remonte alors. Dans les semaines qui suivent, Leonard Thomson subit une administration quotidienne, et reprend alors du poids et des forces. Leonard Thomson, premier patient traité à une molécule qui n’est autre que l’insuline, vivra treize années supplémentaires, en assez bonne santé (il meurt d’une pneumonie).

La première publication sur les effets de l’insuline dans le traitement du diabète a lieu en février 1922 dans The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. Comme le traitement est révolutionnaire, les premiers lots sont fabriqués dès le mois d’avril par l’Université de Toronto. Les premiers flacons d’insuline ont une teneur en principe actif de 10 UI/mL (contre 100 UI/mL en 2000 !) mais s’avèrent efficaces ; cependant ils sont vite remplacés par des flacons à 40 UI/mL, dépourvus d’effets secondaires trop gênants. On précise que 1 UI (Unité Internationale) d’insuline est l’équivalent biologique d’environ 45,5 microgrammes : pour agir, il faut des quantités relativement importantes d’insuline

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Salvatore Comisi - dans Medicale
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